Après avoir libéré New York du gang des Harley, Harley Quinn n'aspire plus qu'à se reposer. Elle se retrouve cependant propulsée dans un monde futuriste effrayant où son pire ennemi, qu'elle avait pourtant tué de ses mains, semble prospérer. Le Joker entend bien rendre la vie de son ancienne petite amie infernale. Harley décide de retourner à l'asile d'Arkham pour organiser sa contre-attaque.